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美高梅4688官方网站段燕文团队接连在纳米化新一代抗菌药物和抗体偶联药物中取得新进展

来源:新闻中心 点击次数:次 发布时间:2020年04月18日 作者:吴硕

本网讯 4月14日,美高梅4688官方网站湘雅国际转化医学联合研究院段燕文教授团队在生物化学方法学著名期刊,美国化学学会旗下《Bioconjugate Chemistry》以论著形式在线发表了题为“Platensimycin-encapsulated poly (lactic-co-glycolic acid) and poly (amidoamine) dendrimers nanoparticles with enhanced anti-staphylococcal activityin vivo”(doi 10.1021/acs.bioconjchem.0c00121)的最新研究成果。该论文的第一作者是我校2017级博士研究生刘星云,通讯作者是段燕文教授和黄勇研究员。

抗生素耐药性问题已经导致每年70万人死亡(Wellcome Trust and HM Government, London, 2016),新型抗生素的开发迫在眉睫。平板霉素(platensimycin,PTM)选择性抑制细菌脂肪酸合成酶FabB/FabF,对革兰氏阳性菌(耐甲氧西林金黄色葡萄球菌和耐万古霉素肠球菌)活性优异,被认为是具有巨大开发前景的的放线菌来源的明星天然产物。段燕文团队多年来致力于构建从微生物来源的化合物中高通量筛选和开发新型抗肿瘤抗生素药物的技术平台。前期通过基因组挖掘技术,获得6株平板霉素高产菌株;通过基因调控其生物合成和发酵优化,构建了高产工程菌,实现了平板霉素的中试规模化生产。但是,平板霉素在动物体内易被快速清除,体内生物利用度较低,阻碍了其临床开发步伐。因此,本研究将纳米技术应用于平板霉素开发,以聚乳酸-乙二酸(PLGA)和树枝状大分子(PAMAM)为载体,构建了PTM/PLGA NPs和PAMAM/PTM NPs两种纳米粒。该纳米递送系统提高了平板霉素抗胞内细菌感染的效果,并显著改善了平板霉素的药动学性质,最终提高了金黄色葡萄球菌感染的致死性小鼠腹膜炎中的生存率。这一研究显示了纳米化新一代抗菌药物平板霉素开发的巨大潜力。

段燕文团队通过独创新颖的基因探矿技术,发现了一系列新型烯二炔类天然产物,包括天赐米星(tiancimycin)。天赐米星是一种新型十元环蒽醌类烯二炔,是下一代新型抗肿瘤抗体偶联药物的核弹头分子。最新研究进展中,段燕文团队通过核糖体工程结合基因组重排的方式得到了产量最稳定的天赐米星高产菌株CB03234-GS26,通过合成生物学研究,将天赐米星的产量提升了70倍并在发酵罐中实现了小试生产。基因敲除表明,除了核糖体工程改造外,还应存在其他可能的基因组变异和机制,以增强天赐米星的生物合成。因此,CB03234-GS26为寻找潜在的新遗传靶标和探索复杂的代谢网络与天赐米星生物合成途径之间的相互作用提供了基础,这将促进天赐米星和其他蒽醌融合双烯炔高产体系的改造,为其他链霉菌代谢工程改造提供了借鉴,并加速抗体偶联药物的发展。最新研究成果“Genome shuffling based on different types of ribosome engineering mutants for enhanced production of 10-membered enediynetiancimycin-A”发表于国际应用微生物著名期刊《Applied Microbiology and Biotechnology》(doi:10.1007/s00253-020-10583-2)。该论文的第一作者是我校2017级硕士研究生刘慧明,通讯作者是我校段燕文教授和朱湘成研究员。

放线菌源的天然产物在新药发现中扮演重要角色,在放线菌的次级代谢产物中发现新药物仍极具潜力。该研究团队在放线菌的次级代谢产物中,以活性为导向,分离得到多个新型二硫吡咯酮甲酰胺(pyrroloformamide)天然产物,具有广谱的抗菌和抗肿瘤活性;对这类天然产物的生物合成基因簇进行表征发现,二硫吡咯酮甲酰胺的生物合成与全霉素(holomycin)二硫吡咯酮类天然产物在生物合成机制上的空白,该成果发表在天然产物化学领域的顶级期刊《Journal of Natural Products》,题为“The isolation of pyrroloformamidecongeners and characterization of their biosynthetic gene cluster” (83, 202-209)。该论文的第一作者是我校2016级硕士研究生周文晴和2015级博士研究生梁昊雨,通讯作者是段燕文教授和黄勇研究员。


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